植物化学物（phytochemicals）、植物雌激素（phytoestrogens）、外源性雌激素（exogenousestrogens）和中草药有效成分在化学结构和功能上具有很高的重叠和相似性。日益积累的研究结果表明：1）它们往往具有有益和有害双重作用，主要依赖于剂量和食（服）用的持续时间。2）发挥（有益或*性）作用的剂量极低，人类只要在每天的饮食中服用几克就可以发挥作用，而且这些化合物只有很少比例（一般在3%以下）能够进入循环系统。例如：儿茶素（catechin）和槲皮素只有2%和5%。总之，这些化合物及其代谢产物在血液和组织中的浓度只有微摩尔水平，一般都在8h内就有90%以上被排出体外。3）一种化合物往往发挥多种功能，例如：白藜芦醇已经被描述为：抗氧化、抗炎症、抗糖尿病、抗肥胖、心脏保护、肝脏保护、生境保护、抗癌症和延长寿命等各种功能。类似的化合物还有：青蒿素、*连素、姜*素、槲皮素、萝卜硫素、和乌索酸等。
这些化合物是如何发挥有益或有害作用的？众多科学家进行了大量研究。虽然有些作用被归因于这些化合物有利于肠道菌群的内平衡，但是仍然难以解释它们具有如此广泛功能的原因和机制。与维生素依赖于特异性受体和运载体吸收相比，这些化合物并非生理反应所必需。而且，这些化合物达到靶组织或靶器官的浓度最高也只有毫摩尔级，甚至微摩尔级，而维生素和微量元素至少也在微摩尔级以上。如此低的浓度发挥如此多的生理功能，应该和内、外源性雌激素发挥作用的浓度更加相似。事实上，有些植物化学物发挥生理功能的剂量和很多口服药物，如他汀类和很多抗癌化合物处于相同的剂量范围。所以正如越来越多的研究所揭示的：这些化合物发挥作用的途径是通过与体内天然雌激素相同或相关的受体和信号途径包括：01
对维持肠道屏障完整性的作用；
02
诱导解*和抗氧化酶基因表达；
03
激活细胞自噬和DNA修复；
04
非特异性结合信号蛋白或核受体；
05
通过受体识别和变构发挥抗逆性和兴奋效应；
06
通过G蛋白偶联雌激素受体（Gproteincoupledestrogenreceptor，GPER）和核受体（nuclearreceptor，NR）途径发挥异源兴奋剂或外源*物刺激及其应激作用。
在这些化合物发挥作用的信号途径方面已经积累了大量研究，虽然这些研究主要是由细胞分子生物学和医药科学领域的科学家做出的，但是这些化合物却广泛存在于我们的食品和日常饮食中，并逐渐成为食品科学与人类健康研究的热门领域。天津商业大学生物技术与食品科学学院，天津市食品生物技术重点实验室的鲁丁强、庞广昌围绕下列科学问题进行了综述：
01植物化学物、植物雌激素和中草药功能性成分大多数是通过核受体发挥作用，然而，核受体虽然也有膜受体，但主要分布在细胞内，并可以进入细胞核，通过基因组学途径发挥作用。这往往需要数小时甚至数天的时间，而事实上几乎所有这些功能成分的作用都表现为快速（几分钟的时间）和慢速（几个小时甚至几天）两种作用，前者是：GPER控制的非基因组学信号途径（nongenomicsignalingpathways）亦即：控制离子通道开/关所形成的快速信号途径；而后者则是由GPER和雌激素受体共同控制的基因组学信号途径（genomicsignalingpathways），亦即基因表达和修饰基础上的慢速途径，显然GPER才是这些功能化合物的关键节点，如图1所示。
图1非基因组学和基因组学雌激素信号途径02为什么这些化合物在极低浓度即可发挥作用？显然与这些化合物作为GPERs和雌激素受体的配体与受体之间的识别→联动变构→激活胞内信号途径有关。在这方面的研究，突破性的研究进展是JeromeC.Nwachukwu等[1]系列研究所揭示的，在这些配体和受体识别结构域(Ligandbindingdomain)还含有一个活化功能表面，作为核受体支架蛋白(scaffoldproteins)和配体一起通过微妙的结构联动控制受体-配体和进入细胞核之后的受体-DNA互作与变构。更重要的是：这些微妙的结构变化尺度竟然小于0.5?。换言之，配体和受体的互作所引起的变化可能在单一原子的变化就足以产生不同的信号输出，该变化尺度和晶体结构的噪音处于同一个水平，如图2所示，玉米烯酮（zearalenone，ZEN）作用于ERα-LBD（蓝色）核心结构，从而引起小于0.5?的晃动（红色箭头方向），就足以引发一系列的联动变构作用，激活完全不同的细胞信号级联放大和效应。另一方面的研究是本课题组对多种G蛋白偶联受体（G-proteincoupledreceptor，GPCRs）和配体的联动变构动力学研究证明：配体往往在10-19~24极低浓度下即可通过相应的GPCRs引发细胞内信号级联放大和传递效应。这些研究结果充分证明了配体的确可以在极低的浓度下激活受体介导的多样性信号途径。
图2玉米烯酮作用于ERα-LBD（蓝色）核心结构[1]
03关于同一种化合物可以发挥多种不同功能的问题，近年来大量研究结果表明：疏水化合物配体可以直接进入细胞内和核受体的配体结合结构域互作，发挥接下来的作用，也可以和亲水配体一样直接在细胞膜上与GPER胞外结构域或膜结合雌激素受体识别并互作，向胞内传递信号。在细胞内，这些信号一方面控制离子通道开/关，从而控制机体内细胞间神经、代谢、内分泌、激素和免疫信号；另一方面则通过核受体向细胞核内传递基因组学信号。值得注意的是：由于雌激素受体作为一个受体超家族，有多个成员，它们具有相似的：N末端结构域（NTD）、DNA结合结构域（DBD）、铰链区（H）、配体结合结构域和一个可变的C-末端。它们往往都通过形成同-或异-二聚体后，从细胞质进入细胞核，通过DBD与靶基因的启动子或顺式作用元件结合。显然种核受体本就具有很大的多样性，再加上形成二聚体所引入的多样性，进一步在与顺式作用元件识别时的选择性，形成了更加巨大的多样性。不仅如此，它们还含有一个LxxxIxxxL基序（L代表亮氨酸；I代表异亮氨酸；X代表任何氨基酸）或LxxLL，细胞内有很多调节蛋白都具有和该基序结合的序列。从而构成一个复杂的互作网络，如图3所示。
图3基于结构域-基序复合物结构模型和结合力计算所构建的有向加权网络[2]04一个曾经引起很多争论的问题是所谓“日本人现象”。调查表明：在日本妇女中，乳腺癌的患病率显著低于欧洲人和美国白人。但是当日本人移民美国后，对其后代女儿进行调查，结果却显示：她们与当地白人没有显著性差异，明显高于在日本长大的妇女。这一调查表明：是饮食习惯和文化环境，而不是种族决定了这种“日本人现象”。但是问题来了：青少年时期的饮食结构和习惯如何能够影响更年期甚至晚年植物雌激素类化合物对她们的功能？其关键在于：食品营养或功能性成分是否可以将信号写入染色体，并产生长期和遗传作用？长期作用就是青少年时期的饮食结构对中老年的影响；遗传作用也就是表观遗传现象，亦即科学家常说的“你是你祖母吃出来的”。这些作用是通过什么途径实现的？研究证明：当核受体和配体结合后，还需要招募不同的转录或调节辅因子，组装成一个复杂的转录复合物，从而调节基因的修饰、转录和表达。在某种程度上，转录辅因子的招募进一步调节染色质的结构，包括通过组蛋白甲基化、乙酰化、泛素化、磷酸化、琥珀酰化、棕榈酰化修饰或脱修饰写入或擦除这些和营养、能量、生理、代谢、内分泌、免疫、生长、发育等状态有关的信号。这些负责在DNA和核小体上“写入（write）”“读取（read）”或“擦除（erase）”的蛋白或酶正是通过核受体的LxxxIxxxL或LxxLL基序招募的。可见，对“日本人现象”，我们可以解释为：日本女人青少年时期持续的富含大豆异*酮饮食习惯通过GPER-ER网络“写入”了染色体，为其中、晚年食用大豆异*酮的有益作用奠定了基础。
05已有大量表观遗传学研究证据表明：几乎所有细胞的生存和营养环境都可以通过DNA和组蛋白的多种修饰方式将这些营养代谢“经历”“写入”染色质中，并可以根据环境变化，特别是营养状态、生理和代谢需求情况不断地对染色质进行“写入”、“阅读”或“擦除”。在我们试图按照西方的“逻辑实证主义”哲学方法研究植物化学物的健康作用时，所得出的结果必然会因为其遗传学，特别是饮食和生活方式所积累的表观遗传修饰的不同而不同，甚至完全相反，这可能正是研究结果不同甚至相互矛盾的重要原因。但是，中华民族在对数千年农耕文明和饮食经验基础上所总结的有关“阴、阳”、“热、温、平、凉、寒”、“五味调和”和“平衡与纠偏”理论已经深入到每一个人的生活习惯和方方面面。或许这些以中医药和饮食“平衡与纠偏”理论为基础的饮食智慧，才是个性化营养的必由之路。
06GPER作为关键性节点需要进一步解决的关键科学问题是：1）GPERs的精细结构有待解析；2）植物雌激素、植物化学物和中草药有效成分和GPER及其信号途径的关系有待系统研究；3）GPER与配体之间的互作参数与动力学问题需要深入研究；4）GPER用于食品及其化学成分的功能性评价、食品安全检测等技术、方法和研究有待开展和突破。
参考文献
[1]NWACHUKWUJC,SRINIVASANS,BRUNONE,etal.SystemsstructuralbiologyanalysisofligandeffectsonERαpredictscellularresponsetoenvironmentalestrogensandanti-hormonetherapies[J].CellChemicalBiology,,24:35-45.DOI:10./j.chembiol..11..
[2]BROEKEMAMF,HOLLMANDAA,KOPPENA,etal.Profilingofnuclearreceptor-coregulatorinteractions:aresourceforbiologicalandclinicaldiscovery[J].Endocrinology,,(6):-.DOI:10./en.-09.
作者简介
庞广昌教授
庞广昌（男，—），博士，天津商业大学教授，硕导，博导，天津市劳动模范，享受国务院特殊津贴。主要研究领域：食品生物技术、食品质量与安全、生物传感器和食品功能评价等，先后承担并完成国家自然科学基金9项，国家重大自然科学基金子课题1项。承担并完成“十五”、“十一五”承担并完成国家课题2项，省、部级多项。获省、部级科技进步特等奖1项，一等奖2项，三等奖4项，教学成果二等奖1项，出版专著2部，编著5部，教材3部。发表重要学术论文多篇，SCI收录50余篇，其中：1区（Top）论文：8篇，影响因子10分以上论文3篇，7分以上2篇，2区8篇，EI收录16篇，单篇最高引用率。
鲁丁强讲师
鲁丁强，男，博士，天津市高校“青年后备人才”。天津商业大学生物技术与食品科学学院硕士生导师，研究方向为生化分析与生物传感，尤其